Линейная склеродермия: лечение, прогноз, симптомы, диагностика, причины

Системная склеродермия, или прогрессирующий системный склероз, относится к группе аутоиммунных системных воспалительных заболеваний соединительной ткани. Она характеризуется стадийным течением и большим полиморфизмом клинических проявлений, связанных с характерным поражением кожи, некоторых внутренних органов и опорно-двигательного аппарата.

В основе этих поражений лежат распространенное каскадное нарушение микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз. Продолжительность жизни при системной склеродермии зависит от характера течения, стадии и преимущественного поражения  органов и систем организма.

ul

Возрастная заболеваемость и выживаемость больных

В соответствии со средними статистическими данными первичная заболеваемость в 1 год на 1 000 000 населения составляет от 2,7 до 12 случаев, а общая распространенность этой патологии — от 30 до 450 случаев в 1 год на 1 000 000 населения. Развитие болезни возможно в различных возрастных группах, в том числе и среди молодых (ювенильная склеродермия).

Однако ее начало чаще всего отмечено в возрасте от 30 до 50 лет, хотя при детальном изучении начальные признаки нередко выявляются и в более ранних возрастах. Женщин болезнь поражает (по разным данным) в 3-7 раз чаще, по сравнению с мужчинами. Меньшее половое различие отмечается в статистике заболеваемости среди детей и среди взрослых, возраст которых превышает 45 лет.

Ретроспективные данные исследований  выживаемости больных (сколько живут), в зависимости от вариантов течения болезни и при ее естественном развитии, показывают следующие различия:

  • при остром, быстро прогрессирующем течении с преобладанием фиброза тканей и начальных симптомов в виде поражения кожи длительность жизни не превышает 5 лет, при этом выживаемость составляет только 4%;
  • при подостром, умеренно прогрессирующем течении преобладает поражение иммунной системы с начальными симптомами в виде суставного синдрома; длительность жизни может составлять до 15 лет, при этом выживаемость в первые 5 лет — 75%, 10 лет — около 61%, 15 лет — в среднем 50%;
  • при хроническом, медленно прогрессирующем течении преобладает сосудистая патология с начальными признаками в виде синдрома Рейно; выживаемость в первые 5 лет болезни — в среднем 93%, 10 лет — около 87%, и 15 лет — 85%.

ul

Этиология и патогенез заболевания

Причины развития системной склеродермии изучены недостаточно. В настоящее время считается, что она является многофакторным заболеванием, обусловленным:

1. Генетической предрасположенностью, отдельные механизмы которой уже расшифрованы. Выявлена ассоциация заболевания с некоторыми антигенами тканевой совместимости, связь клинических проявлений со специфическими аутоантителами и т. д. Раньше генетическая предрасположенность аргументировалась наличием случаев системной склеродермии или другой, близкой к ней, патологии или иммунных расстройств у членов семьи или родственников.

2. Воздействием вирусов, среди которых рассматривается основное влияние цитомегаловируса и ретровирусов. Уделяется также внимание изучению роли активированной латентной (скрытой) вирусной инфекции, феномену молекулярной мимикрии и др. Последний проявляется в продукции иммунной системой гуморальных антител, уничтожающих антигены с образованием иммунных комплексов, а также в воспроизведении клеточнотоксических Т-лимфоцитов. Они разрушают клетки организма, в которых находятся вирусы.

3.Влиянием экзогенных и эндогенных факторов риска. Особое значение придается:

  • переохлаждению и частому и длительному пребыванию под солнечными лучами;
  • вибрации;
  • промышленной кремниевой пыли;
  • химическим агентам промышленного и бытового происхождения — пары переработки нефтепродуктов, хлорвинил, пестициды, органические растворители;
  • некоторым пищевым продуктам, содержащим рапсовое масло, и пищевым добавкам с L-триптофаном;
  • имплантам и отдельным медицинским препаратам, например, блеомицин (противоопухолевый антибиотик), вакцины;
  • нейроэндокринным нарушениям, частым стрессовым состояниям, склонности к сосудистым спастическим реакциям.

Схематичное изложение сложного механизма развития заболевания

Характерной чертой системной склеродермии является чрезмерная выработка фибробластами коллагенового белка. В норме это способствует восстановлению поврежденной соединительной ткани и приводит к ее замещению рубцом (склерозирование, фиброзирование).

При аутоиммунных соединительнотканных заболеваниях физиологические в обычных условиях изменения чрезмерно усиливаются, приобретая патологические формы. Вследствие этого нарушения нормальная соединительная ткань замещается рубцовой тканью, происходят уплотнение кожных покровов и изменения в суставах и органах. Общая схема развития этого процесса следующая.

Вирусы и факторы риска на фоне генетической предрасположенности воздействуют на:

  1. Соединительнотканные структуры, что приводит к дефекту клеточных мембран и повышенной функции фибробластов. Результатом этого являются избыточная продукция коллагена, фиброкинетина (крупный гликопротеин межклеточного матрикса), протеогликанов и гликозоаминогликанов, представляющих собой сложные белки, к которым относятся иммуноглобулины (антитела), большая часть белковых гормонов, интерферон и др.
  2. Микроциркуляторное русло, в результате чего повреждается эндотелий (эпителий внутренней стенки сосудов). Это, в свою очередь, приводит к разрастанию миофибробластов (клетки, сходные одновременно с фибробластами и гладкомышечными клетками), оседанию тромбоцитов в мелких сосудах и их адгезии (прилипание) на сосудистых стенках, к отложению нитей фибрина на внутренней оболочке мелких сосудов, отеку и нарушению проницаемости последних.
  3. Иммунную систему организма, приводя к дисбалансу T- и B-лимфоцитов, участвующих в формировании иммунного ответа, в результате чего нарушается функция первых и активизируются вторые.

Все эти факторы, в свою очередь, служат причиной дальнейшего развития следующих нарушений:

  • Избыточного образования коллагеновых волокон с последующим прогрессирующим генерализованным фиброзом в дерме, опорно-двигательном аппарате и внутренних органах. Фиброз представляет собой разрастание соединительной ткани.
  • Избыточной продукции коллагеновых белков в стенках мелких сосудов, утолщения в них базальных мембран и сосудистого фиброза, повышенной свертываемости крови и тромбозов в мелких сосудах, сужение их просвета. Все это ведет к поражению мелких сосудов с развитием сосудистых спазмов по типу синдрома Рейно и нарушению структуры и функции внутренних органов.
  • Увеличения образования цитокинов (специфические пептидные информационные молекулы), иммунных комплексов и аутоантител, также приводящих к воспалению внутренней оболочки мелких сосудов (васкулиты) и, соответственно, тоже к поражению внутренних органов.

Таким образом, основными звеньями патогенетической цепи являются:

  • нарушение механизмов клеточного и гуморального видов иммунитета;
  • поражение мелких сосудов с деструкцией и расстройством функции эндотелия сосудистой стенки, с утолщением ее внутренней оболочки и микротромбозами, с сужением просвета русла микроциркуляции крови и нарушением самой микроциркуляции;
  • нарушение процессов образования коллагеновых белков с повышенным формированием гладкомышечных волокон и коллагена, что проявляется фиброзной перестройкой соединительной ткани органов и систем с нарушением их функции.

ul

Классификация системной склеродермии и  краткая характеристика отдельных форм

При формулировке диагноза признаки системной склеродермии конкретизируются в соответствии с такими характеристиками, как клиническая форма заболевания, вариант его течения и стадия развития патологии.

Различают следующие клинические формы

Диффузную

Развивается внезапно и уже через 3-6 месяцев манифестирует множественностью синдромов. В течение 1 года происходит обширное, генерализованное поражение кожных покровов верхних и нижних конечностей, лица, туловища. Одновременно с этим или несколько позже развивается синдром Рейно. Рано возникает поражение тканей легких, почек, желудочно-кишечного тракта, мышцы сердца. При видеокапилляроскопии ногтевого ложа определяется выраженное запустевание (редукция) мелких сосудов с образованием бессосудистых участков (аваскулярные зоны) ногтевого ложа. В анализах крови выявляются антитела к ферменту (топоизомераза 1), влияющему на непрерывность молекулы клеточной ДНК.

Лимитированную

Характеризуется менее распространенными индуративными кожными изменениями, поздним и более медленным развитием патологии, длительным периодом наличия только синдрома Рейно, поздним развитием гипертензии в легочной артерии, ограничением поражения кожных покровов зонами лица, кистей рук и стопами, поздним развитием кальциноза кожи, телеангиэктазий и поражения пищеварительного тракта. При проведении капилляроскопии определяются расширенные мелкие сосуды без наличия выраженных аваскулярных зон. В анализах венозной крови выявляются  специфичные антицентромерные (антинуклеарные) аутоантитела против различных компонентов ядра клеток.

Перекрестную

Характерным для данной формы является сочетание симптомов системной склеродермии с симптомами одного или нескольких других системных патологий соединительной ткани — с ревматоидным артритом, с системной красной волчанкой, с дерматомиозитом или полимиозитом и др.

Склеродермию без склеродермы

Или висцеральная форма, протекающая без уплотнения кожных покровов, но с синдромом Рейно и признаками поражения внутренних органов — с фиброзом легких, развитием острой склеродермической почки, поражением сердца, пищеварительного тракта. В крови определяются аутоиммунные антитела к Scl-70 (ядерной топоизомеразе).

Ювенильную системную склеродермию

Начало развития до 16-летнего возраста по типу линейной (чаще ассиметричной) или очаговой склеродермии. При линейной — участки кожи с рубцовыми изменениями (обычно на волосистой части головы, спинке носа, на лбу и лице, реже на нижних конечностях и грудной клетке) имеют линейный характер. При этой форме отмечаются склонность к формированию контрактур (ограничение движений в области суставов) и возможность наличия аномалий развития конечностей. Патологические изменения внутренних органов достаточно незначительные и выявляются, преимущественно, при инструментальных исследованиях.

Индуцированную

Развитие которой явно связано по времени с воздействием факторов окружающей среды (химических, холодовых и др.). Уплотнение кожи распространенное, чаще диффузного характера, иногда в сочетании с сосудистыми поражениями.

Пресклеродермию

Клинически проявляется изолированным синдромом Рейно, сочетающегося с характерными для заболеваниями капилляроскопической картиной и/или иммунологическими изменениями.

Варианты системной склеродермии, в зависимости от характера течения и темпов прогрессирования

  1. Острый, быстро прогрессирующий вариант — в течение первых 2-х лет от начала болезни развивается генерализованный диффузный фиброз кожных покровов и внутренних органов, преимущественно легких, сердца и почек. Раньше в большинстве случаев заболевание быстро заканчивалось смертельным исходом. При применении современной адекватной терапии прогноз несколько улучшился.
  2. Подострый, умеренно прогрессирующий. По клиническим симптомам и данным лабораторных исследований он характеризуется преобладанием признаков иммунного воспалительного процесса — плотного кожного отека, миозита, артритов. Нередкими случаями являются перекрестные синдромы.
  3. Хронический, медленно прогрессирующий. Этот вариант системной склеродермии отличается: преобладанием сосудистых поражений — длительное (в течение многих лет) на первых этапах заболевания существование синдрома Рейно, который сопровождается медленным развитием умеренно выраженных изменений кожи; постепенным нарастанием расстройств, связанных с ишемией (нарушением питания) тканей; постепенным развитием легочной гипертензии и поражения пищеварительного тракта.

Стадии заболевания

  1. Начальная — наличие от 1 до 3-х локализаций болезни.
  2. Стадия генерализации, отражающая системность поражений с полисиндромным характером проявлений процесса.
  3. Терминальная, или поздняя, которая характеризуется недостаточностью функции одного или более органов — дыхательная, сердечная или почечная недостаточность.

Использование трех перечисленных параметров при формулировке диагноза заболевания позволяют сориентироваться в отношении составления программы лечения пациента.

ul

Новейшие методы диагностики системной склеродермии

К относительно новым лабораторным исследованиям относятся методы определения антинуклеарных антител (АНА):

  • антител к топоизомеразе-1 (Scl-70), которые при наличии изолированного синдрома Рейно являются предвестниками развития системной склеродермии (чаще диффузной);
  • иммуногенетических маркеров HLA-DR3/DRw52; их присутствие в сочетании с антителами к Scl-70 представляет собой увеличение риска фиброзирования легких в 17 раз;
  • антицентромерных антител — присутствуют у 20% больных, как правило, с лимитированной формой патологии; также считаются маркером заболевания при наличии изолированного синдрома Рейно;
  • антител к полимеразе III РНК — встречаются в 20-25%, преимущественно, при диффузной форме и поражении почек; они ассоциированы с неблагоприятностью прогноза.

Реже определяют наличие других аутоантител, частота наличия которых при заболевании значительно меньше. К ним относятся антитела к Pm-Scl (3-5%), к U3-РНП (7%), к U1-РНП (6%) и некоторые другие.

Клинические рекомендации при системной склеродермии, предложенные организацией «Ассоциация ревматологов России», включают дополнительные инструментальные методы обследования, позволяющие уточнить характер и объем поражений различных органов:

  • для пищеварительного тракта — эзофагогастродуоденоскопия, контрастная рентгенография, манометрия давления в пищеводе, эндоскопическая желудочная pH-метрия, биопсия метаплазированного участка пищевода;
  • для дыхательной системы — бодиплетизмография, компьютерная томография высокого разрешения, определение внешнего дыхания и легочной диффузионной способности посредством спирометрии и проведения методики однократного вдоха с задержкой дыхания;
  • для определения легочной гипертензии и поражений сердца — допплер-эхокардиография, электрокардиография и катетеризация правых отделов сердца, холтер-электрокардиографический мониторинг, радиоизотопная сцинтиграфия;
  • для кожи, мышц, синовиальной оболочки суставов и тканей внутренних органов — исследования биоптата;
  • широкопольная видеокапилляроскопия ногтевого ложе, «кожный счет» (описаны выше).

Дифференциальная диагностика

Дифференцированная диагностика системной склеродермии проводится с такими болезнями и синдромами соединительной ткани, как системная красная волчанка, дерматомиозит, ревматоидный артрит, болезнь Рейно, ограниченная склеродермия, склередема Бушке, псевдосклеродермия, мультифокальный фиброз, склеродермия, ассоциированная с опухолью, синдромы Вернера и Ротмунда – Томсона.

Диагностика системной склеродермии осуществляется на основании совокупности клинической симптоматики (отдается преимущество), инструментальных и лабораторных методов. «Ассоцицией ревматологов России» в этих целях рекомендовано использовать такие критерии, как основные и дополнительные признаки, позволяющие проводить дифференциальную диагностику. Для установления достоверного диагноза достаточно наличия 3-х основных из нижеперечисленных признаков или одного из основных (склеродермические изменения кожи, характерные изменения органов пищеварения, остеолиз ногтевых фаланг) в сочетании с тремя или более дополнительными.

К основным признакамотносятся:

  1. Склеродермический характер кожных поражений.
  2. Синдром Рейно и дигитальные язвы и/или рубцы.
  3. Мышечно-суставные поражения с развитием контрактур.
  4. Кальциноз кожных покровов.
  5. Остеолиз.
  6. Фиброз базальных отделов легких.
  7. Поражение желудочно-кишечного тракта склеродермического характера.
  8. Развитие крупноочагового кардиосклероза с нарушениями проводимости и сердечного ритма.
  9. Склеродермическая острая нефропатия.
  10. Характерные результаты видеокапилляроскопии ногтевого ложе.
  11. Выявление таких специфических антинуклеарных антител, как, преимущественно, к Scl-70, антицентромерных антител и антител к полимеразе III РНК.

Дополнительные признаки:

  • Потеря массы тела более чем на 10 кг.
  • Нарушения трофики тканей.
  • Наличие полисерозита, как правило, адгезивной (слипчивой) формы.
  • Телеангиэктазии.
  • Хроническое течение нефропатии.
  • Полиартралгия.
  • Невралгия тройничного нерва (тригименит), полиневрит.
  • Увеличение показателей СОЭ более 20 мм/час.
  • Повышенное содержание в крови гаммаглобулинов, превышающее 23%.
  • Наличие антинуклеарного фактора (АНФ) или аутоантител к ДНК.
  • Выявление ревматоидного фактора.

ul

Этиология и патогенез

Этиология болезни неизвестна.

  • Существуют данные о значении некоторых факторов внешней среды в развитии системной склеродермии.
  • Контакт с кремниевой пылью является предрасполагающим фактором возникновения болезни у шахтеров.
  • Поливинилхлорид, эпоксидные смолы, ароматические углеводы (бензол и толуол), наркотический анальгетик пентозацин также относятся к факторам, частый контакт с которыми способствует развитию склеродермических состояний.
  • Длительный прием препаратов триптофана может привести к синдрому эозинофилии-миалгии.
  • Описаны случаи развития данного заболевания у женщин с силиконовыми протезами молочной железы.

Ведущее значение в патогенезе склеродермии имеет повреждение эндотелия и базальной мембраны небольших сосудов, которое обусловлено ферментом из группы сериновых протеаз, секретируемых Т-лимфоцитами, механизмами антителозависимой клеточной цитотоксичности и ФНО. Определенную роль играют физиологические стимулы (холод, эмоции, тромбоксан А2, серотонин), вызывающие сосудистый спазм. В результате нарушается регуляция кровотока и развивается синдром Рейно в коже и внутренних органах, являющийся первым признаком заболевания.

В последующем развивается фиброз интимы, адвентиции и периваскулярных тканей, который может быть компенсаторной реакцией на повреждение интимы. Одновременно происходит активация тромбоцитов, выделяющих фактор роста β, лимфоцитов и моноцитов, секретирующих цитокины, которые вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, усиление продукции коллагена и макромолекул основного вещества соединительной ткани с последующим развитием участков фиброза.

Развитие фиброза связано также с нарушением клеточного иммунитета. При гистологическом исследовании биоптатов кожи выявляют периваскулярную и диффузную инфильтрацию Т-лимфоцитами, представленными Т-хелперами, вырабатывающими ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6, и тучными клетками, которые при взаимодействии с лимфоцитами активируют фибробласты.

У больных нарушается не только клеточный, но и гуморальный иммунитет. У большинства из них в сыворотке обнаруживают антинуклеарные антитела, антитела к ламинину и коллагену IV типа.

ul

Клинические формы, течение и активность заболевания

Клинические формы (классификация по Н. Гусевой, 1975)

  • Диффузная склеродермия (генерализованное поражение кожи и висцеральные поражения: пищеварительного тракта, легких, почек).
  • Лимитированная склеродермия (повреждение кожи преимущественно на кистях и лице или CREST-синдром).
  • Перекрестный синдром (overlap) – сочетание склеродермии с признаками полимиозита, ревматоидного артрита или системной красной волчанки.

Варианты течения

  • Хроническое течение – прогрессирующие на протяжении ряда лет вазомоторные нарушения по типу синдрома Рейно и обусловленные им выраженные трофические расстройства наряду с постепенно развивающимся уплотнением кожи и периартикулрных тканей, образованием контрактур, остеолизом и медленно прогрессирующими склеротическими изменениями внутренних органов (пищевода, легких, сердца и др.). Лабораторные показатели чаще в пределах нормы, за исключением гипер-γ-глобулинемии и наличия антицентромерных антител.
  • Подострое течение – наличие плотного отека кожи с последующей индурацией, рецидивирующего полиартрита, реже – полимиозита, висцеральной патологии. Увеличены СОЭ, содержание СРБ, фибриногена, α2-γ-глобулинов; наличие антинуклеарного и ревматоидного факторов.
  • Острое течение (злокачественное) – быстрое развитие фиброза кожи, подлежащих тканей и внутренних органов. У части больных увеличены СОЭ, содержание СРБ, фибриногена и иммунологические сдвиги, из которых наиболее характерно повышение антитопоизомеразных антител.

Степени активности

На основании клинических и лабораторных данных выделены три степени активности заболевания: I степень – минимальная, II cтепень – умеренная, III cтепень – максимальная. (Примечание: острому и подострому течению склеродермии свойственна III степень активности, II степень чаще наблюдается при подостром течении и обострении хронического течения, а I степень – преимущественно при хроническом течении или отражает положительный эффект терапии при подостром течении заболевания).

ul

Диагностика

В общем анализе крови выявляют гипохромную анемию, обусловленную хроническим воспалением, и при поражении тонкого кишечника – фолиеводефицитную и В12-дефицитную анемию, повышение СОЭ, лейкоцитоз, но и лейкопению.

У половины больных обнаруживают повышение уровня IgG. У 95% больных в сыворотке крови выявляют антинуклеарные антитела, которые включают антитела к антигену Scl-70, ядрышкам и центромерам. Антитела к антигену Scl-70 связываются с ядерным ферментом ДНК-топоизомеразой I, выявляются у 40% больных диффузной формой склеродермии и свидетельствуют о повышенном риске пневмосклероза.

Антитела к центромерам обнаруживают у 60–80% больных с очаговыми формами склеродермии, включая и синдром CREST. Антитела к ядрышкам специфичны для системной склеродермии, чаще всего выявляются у больных с поражением почек и сердца. Высокоспецифичными для системной склеродермии являются антитела к U3 -рибонуклеопротеиду, который обнаруживают у больных с поражением скелетных мышц, кишечника и легочной гипертонией. При перекрестном синдроме с признаками полимиозита и акросклеротической формой системной склеродермии выявляют антитела к U1 -рибонуклеопротеиду.

Дифференциальная диагностика проводится с другими заболеваниями, сопровождающимися утолщением кожи, но при них не развивается феномен Рейно и поражения внутренних органов:

  • Кольцевидная склеродермия – форма очаговой склеродермии, при которой участки поражения имеют вид колец, локализующихся на коже нижней части голеней.
  • Склеродермия каплевидная — характеризуется возникновением многочисленных мелких перламутровых очагов поражения кожи, локализующихся на верхней части туловища.
  • Линейная склеродермия – форма очаговой склеродермии, при которой участки поражения кожи имеют вид полос уплотнения и побледнения кожи, обычно в области лба («сабельный удар»), вызывающих деформацию лица.
  • Эозинофильный фасциит начинается с воспаления дермы, подкожной клетчатки и фасции главным образом у взрослых иногда после физической нагрузки с симметричного болезненного отека конечностей. Отек сменяется уплотнением кожи и подкожной клетчатки. На поздних стадиях возможно развитие сгибательной контрактуры. Феномен Рейно и склеродактилия не формируются. В периферической крови выявляют эозинофилию, в сыворотке – повышение уровня IgG и иммунных комплексов. При биопсии в коже, подкожной клетчатке и фасциях обнаруживают инфильтраты, состоящие из эозинофилов, гистиоцитов, лимфоцитов и плазматических клеток.
  • Синдром эозинофильной миалгии – заболевание, связанное с приемом L-триптофана (пищевой добавки). Заболевание проявляется субфебрильной температурой, артралгией или артритом, одышкой, кашлем, выраженной миалгией и мышечными спазмами. Через 1,5–2 мес от начала заболевания развиваются утолщение кожи и диффузный эозинофильный фасциит. У некоторых больных возникают нейропатии, которые могут привести к дыхательной недостаточности. Синдром Рейно, легочная гипертензия и тромбоэмболии обычно не развиваются. В периферической крови у большинства больных количество эозинофилов превышает 1000 мкл-1. В биоптатах кожи, подкожной клетчатке и мышцах выявляют изменения аналогичные таковым при эозинофильном фасциите.

ul

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
ДЕРМАЛАТЛАС